DHEA — właściwości, działanie i dawkowanie

TL;DR

• DHEA (dehydroepiandrosteron, prasterone) to jeden z najobficiej występujących steroidów endogennych w organizmie człowieka, produkowany głównie przez korę nadnerczy i pełniący funkcję prohormonową względem androgenów i estrogenów [3].
• Suplementacja doustna w dawce 50 mg/dobę przez 3 miesiące istotnie poprawiała samopoczucie, libido i parametry psychologiczne u kobiet z niewydolnością nadnerczy (n≈24, p<0,05) [PMID:10088210].
• W badaniu z udziałem 46 osób z łagodną depresją w wieku średnim dawka 30–90 mg/dobę przez 6 tygodni prowadziła do odpowiedzi terapeutycznej u około 50% uczestników grupy DHEA wobec 28% w grupie placebo [PMID:11188073].
• Dopochwowa postać prasteronu w dawce 6,5 mg/dobę przez 12 tygodni istotnie zmniejszała nasilenie dyspareunii u kobiet po menopauzie (p<0,0001) w badaniach III fazy obejmujących n≈450–1000 uczestniczek [PMID:25627728].
• Poziomy DHEA-S w surowicy krwi zmniejszają się fizjologicznie o około 80–90% między 25. a 80. rokiem życia, co stanowi główną biologiczną przesłankę suplementacji w populacji osób starszych [3].

Czym jest DHEA?

Dehydroepiandrosteron, znany powszechnie pod akronimem DHEA, to endogenny steroid C19 o nazwie chemicznej według nomenklatury IUPAC: 3β-hydroksyandrost-5-en-17-on [3][5][9]. Zatwierdzony przez agencje regulacyjne termin farmakopealny to prasterone [2][6]. Substancja zidentyfikowana jest pod numerem CAS 53-43-0 [1][4][6] i opisana wzorem molekularnym C₁₉H₂₈O₂ o masie cząsteczkowej wynoszącej 288,43 g/mol [1].

W piśmiennictwie naukowym i suplementacyjnym DHEA funkcjonuje pod wieloma synonimami, m.in.: androstenolone, trans-dehydroandrosterone, diandrone, didehydroepiandrosterone oraz 3β-hydroxyandrost-5-en-17-one [4][5][6]. Każda z tych nazw odnosi się do tej samej cząsteczki steroidowej.

Endogenne źródła i biosynteza

DHEA należy do najobficiej krążących steroidów u człowieka [3]. Wytwarzany jest przede wszystkim przez komórki strefy siatkowatej kory nadnerczy (zona reticularis), a w mniejszym stopniu przez gonady i mózg [3][6]. Szlak biosyntezy prowadzi od cholesterolu przez enzymy CYP11A1 (P450scc) i CYP17A1 (17α-hydroksylaza/17,20-liaza), przy czym pregnenolon i 17α-hydroksypregnenolon stanowią kluczowe substraty pośrednie [3]. W krwiobiegu DHEA występuje przede wszystkim w postaci skoniugowanej — siarczanu DHEA (DHEA-S) — który pełni rolę długotrwałego rezerwuaru biologicznie aktywnej cząsteczki [3][7].

Stężenia DHEA-S w surowicy osiągają maksimum między 20. a 30. rokiem życia, po czym ulegają stopniowemu, fizjologicznemu zmniejszeniu, sięgającemu 80–90% wartości szczytowej w ósmej dekadzie życia. Zjawisko to określane jest mianem adrenopauzji i stanowi główną biologiczną przesłankę rozważania suplementacji u osób starszych [3].

Naturalne źródła roślinne i forma handlowa

Często spotykane twierdzenie, jakoby Dioscorea (dziki yam, placusznik) była naturalnym roślinnym źródłem DHEA, jest błędne z biochemicznego punktu widzenia. Rośliny z rodzaju Dioscorea zawierają diosgeninę — steroidową sapogeninę strukturalnie pokrewną DHEA — jednak organizm ludzki nie posiada enzymatycznej zdolności do konwersji diosgeniny w DHEA in vivo [1]. Wszystkie suplementy diety zawierające DHEA bazują na substancji syntetycznej, wytwarzanej przemysłowo z roślinnych steroli (w tym diosgeniny) w procesie wieloetapowej syntezy chemicznej [1].

Historia stosowania

DHEA został zidentyfikowany jako steroid nadnerczowy w latach 30.–40. XX wieku. Zainteresowanie naukowe i komercyjne wzrosło znacząco po odkryciu, że stężenia DHEA-S wyraźnie maleją z wiekiem, co zaowocowało spekulacjami na temat jego roli „hormonu młodości". Od lat 90. XX wieku DHEA jest szeroko dostępny jako suplement diety w Stanach Zjednoczonych — reklamowany jako środek przeciwstarzeniowy, energizujący i poprawiający libido — choć jego skuteczność w populacji ogólnej zdrowych dorosłych pozostaje wciąż przedmiotem debaty naukowej [2][3]. Forma farmaceutyczna prasteronu — dopochwowe czopki — uzyskała rejestrację do leczenia dyspareunii u kobiet po menopauzie, natomiast doustna forma hormonu jest stosowana w substytucji androgenowej w przebiegu niewydolności nadnerczy [6].

Jak działa DHEA?

Rola prohormonowa i steroidogeneza

Pierwszorzędowym mechanizmem działania DHEA jest funkcja biologicznego substratu (prohormonalnego) dla dalszej syntezy androgenów i estrogenów w tkankach obwodowych. Szlak konwersji przebiega następująco: DHEA → androstenedion → testosteron → estradiol, przy udziale tkankowych enzymów: 3β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej (3β-HSD), 17β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej (17β-HSD) i aromatazy [3][6]. Kluczową właściwością tego układu jest tkankowa specyficzność konwersji — ekspresja poszczególnych enzymów różni się między narządami, co sprawia, że efekty suplementacji DHEA są wysoce kontekstowe i zależne od profilu enzymatycznego danej tkanki [3].

Modulacja receptorów i enzymów — bezpośrednie działania neurosteroidowe

Poza rolą prohormonową, DHEA wykazuje bezpośrednie działanie na liczne receptory i enzymy:

• Receptory GABA-A i NMDA: DHEA jako neurosteroid moduluje aktywność receptorów kwasu γ-aminomasłowego (GABA_A) oraz N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), co przekłada się na działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym potencjalny wpływ na nastrój, pamięć i neuroprotekcję [3].
• Receptor sigma-1 (σ1): DHEA wykazuje powinowactwo do receptorów sigma-1, co może mieć znaczenie w kontekście działania antydepresyjnego i neuroprotekcyjnego (dane przedkliniczne) [3].
• Inhibicja dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PDH): DHEA jest niekompetycyjnym inhibitorem G6PDH z Ki ≈ 17 μM i IC₅₀ ≈ 18,7 μM [3]. Poprzez obniżenie stężenia NADPH zmniejsza produkcję wolnych rodników zależną od NADPH, co może leżeć u podstaw obserwowanych w modelach eksperymentalnych właściwości: przeciwzapalnych, immunomodulacyjnych, chemoprewencyjnych, przeciwcukrzycowych i hipolipemizujących [3].
• Kanał TRPV1: DHEA kompetycyjnie hamuje kanał TRPV1 — receptor nocyceptywny i termosensytywny — co może wpływać na percepcję bólu oraz napięcie naczyniowe [3].
• PPARα/γ i działanie śródbłonkowe: W badaniach przedklinicznych opisano wpływ DHEA na receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR), produkcję tlenku azotu w śródbłonku oraz metabolizm kwasów tłuszczowych [8].

Farmakokinetyka i biodostępność

Doustnie podane DHEA wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężenia DHEA i DHEA-S we krwi obserwuje się zwykle w ciągu 2–4 godzin od przyjęcia dawki. Istnieje jednak znaczna zmienność osobnicza w zakresie farmakokinetyki, uwarunkowana płcią, wiekiem, wyjściowym stężeniem DHEA oraz polimorfizmami genetycznymi enzymów steroidogennych. Precyzyjne dane dotyczące bezwzględnej biodostępności doustnego DHEA nie są dobrze zdefiniowane w literaturze — większość badań klinicznych koncentruje się na zmianach stężeń DHEA-S, testosteronu i estradiolu w surowicy jako zastępczych markerach działania biologicznego, a nie na klasycznych parametrach farmakokinetycznych [3].

U kobiet po menopauzie dawka 25–50 mg doustnego DHEA może podwyższyć stężenie DHEA-S do zakresu charakterystycznego dla młodych dorosłych oraz umiarkowanie zwiększyć stężenia testosteronu i estradiolu. U mężczyzn przyrost stężeń androgenów jest proporcjonalnie mniejszy ze względu na wyższe wyjściowe stężenia hormonów płciowych.

Właściwości i efekty

Substytucja androgenowa w niewydolności nadnerczy (silne dowody)

Najlepiej udokumentowanym wskazaniem klinicznym dla suplementacji DHEA jest niewydolność kory nadnerczy (pierwotna lub wtórna), w której wytwarzanie DHEA ulega drastycznemu zmniejszeniu. Przełomowe badanie Baulieu i wsp. opublikowane w New England Journal of Medicine wykazało, że u kobiet z niewydolnością nadnerczy leczonych doustnym DHEA w dawce 50 mg/dobę przez 3 miesiące (n≈24) doszło do istotnej statystycznie (p<0,05) poprawy samopoczucia, zainteresowania seksualnego oraz wyników skali depresji [PMID:10088210]. Stężenia testosteronu i androstenedionu powróciły do prawidłowego zakresu dla kobiet [PMID:10088210].

Przeglądy systematyczne potwierdzają, że u kobiet z niewydolnością nadnerczy substytucja DHEA w dawkach 25–50 mg/dobę prowadzi do umiarkowanej poprawy jakości życia i funkcji seksualnych, natomiast u mężczyzn korzyści są znacznie mniejsze. Powszechne stosowanie u mężczyzn nie jest aktualnie rekomendowane przez większość towarzystw endokrynologicznych.

Wpływ na nastrój i depresja (umiarkowane dowody)

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu Schmidt i wsp. (PMID:11188073) z udziałem 46 osób w wieku średnim z dystymią lub łagodną depresją, zastosowanie DHEA w dawce titrowanej od 30 mg do 90 mg/dobę przez 6 tygodni przyniosło istotne statystycznie zmniejszenie wyników skal depresji (Hamilton Depression Rating Scale i innych; p<0,05). Odpowiedź terapeutyczną uzyskało około 50% uczestników grupy DHEA wobec jedynie 28% uczestników grupy placebo [PMID:11188073]. Metaanalizy sugerują, że DHEA może wykazywać działanie przeciwdepresyjne szczególnie w specyficznych podgrupach — u pacjentów z depresją w wieku średnim i atypową postacią depresji — jednak ogół dowodów pozostaje niejednoznaczny i heterogeniczny, co nie pozwala na formułowanie szerszych rekomendacji klinicznych.

Funkcja seksualna i hypoaktywne zaburzenie pożądania seksualnego u kobiet (umiarkowane dowody)

U kobiet po menopauzie z obniżonym libido lub zaburzeniami funkcji seksualnej doustne DHEA w dawkach 25–50 mg/dobę stosowane przez 3–12 miesięcy prowadziło do umiarkowanej poprawy wskaźników pożądania, pobudzenia i satysfakcji seksualnej mierzonych skalą FSFI i pokrewnymi narzędziami (n=40–120 na badanie; PMID:16198137, PMID:10883503). Efekty były statystycznie istotne, ale zazwyczaj mniejsze w porównaniu z terapią estrogenową lub testosteronową.

Szczególnie dobrze udokumentowana jest efektywność dopochwowej postaci prasteronu (6,5 mg/dobę) w leczeniu zanikowego zapalenia pochwy i dyspareunii u kobiet po menopauzie. W badaniach III fazy obejmujących od 450 do 1000 uczestniczek, po 12 tygodniach leczenia nasilenie dyspareunii zmniejszyło się o 0,5–1,0 punkta więcej niż w grupie placebo (w 4-stopniowej skali; p<0,0001) [PMID:25627728, PMID:25832517]. Istotną zaletą tej drogi podania jest miejscowe działanie z minimalną ogólnoustrojową ekspozycją na metabolity androgenowe i estrogenowe.

Wspomaganie płodności i słaba odpowiedź jajnikowa (umiarkowane dowody)

U kobiet z obniżoną rezerwą jajnikową (poor ovarian responders) przygotowujących się do zapłodnienia pozaustrojowego (IVF) szereg badań i metaanaliz sugeruje, że DHEA w dawce 75 mg/dobę (często podawane w schemacie 25 mg trzy razy dziennie) przez 2–4 miesiące poprzedzające stymulację może zwiększyć liczbę pęcherzyków antralnych i pobranych oocytów. W jednej z metaanaliz (PMID:25578106) wykazano wzrost wskaźnika ciąż klinicznych z około 12% do 24% (RR ≈ 2,0) oraz wskaźnika żywych urodzeń z około 8% do 18% (p<0,05 dla łącznych oszacowań). Wyniki badania Barada i Gleichera (PMID:23300332) potwierdzały podobny kierunek zmian. Dowody te są jednak umiarkowanej jakości ze względu na heterogeniczność metodologiczną badań, a główne towarzystwa naukowe nie wydały jednoznacznych rekomendacji popierających rutynowe stosowanie DHEA w tej wskazaniu.

Antyagingowe, metaboliczne i prozdrowotne działanie u zdrowych osób starszych (słabe dowody)

Większość randomizowanych badań kontrolowanych przeprowadzonych u zdrowych starszych dorosłych wykazała skromne lub klinicznie nieistotne efekty DHEA na skład ciała, sprawność fizyczną czy ogólne samopoczucie. W reprezentatywnych badaniach z udziałem mężczyzn i kobiet w wieku 60–80 lat (n≈280 łącznie, dawka 50 mg/dobę przez 6–12 miesięcy; PMID:10491410, PMID:10959971) obserwowano jedynie nieznaczny wzrost masy beztłuszczowej (o 1–2 kg), sporadyczne przyrosty gęstości mineralnej kości rzędu kilku procent oraz niespójne zmiany wrażliwości insulinowej i profilu lipidowego — często bez istotności statystycznej. Przeglądy systematyczne nie potwierdzają skuteczności DHEA jako suplementu o działaniu przeciwstarzeniowym u ogólnie zdrowych dorosłych.

W kontekście metabolizmu glukozy, w badaniach z udziałem osób z centralną otyłością lub insulinoopornością (n=30–100, 50 mg/dobę przez 3–12 miesięcy) odnotowywano zmniejszenie HbA1c o 0,2–0,4% oraz redukcje LDL-cholesterolu o 5–10 mg/dl, jednak wyniki były niejednorodne i często nieosiągające istotności statystycznej [PMID:10491410, PMID:10959971]. DHEA nie jest uznaną farmakologiczną metodą leczenia zaburzeń metabolicznych.

Działanie immunomodulacyjne i choroby autoimmunologiczne (słabe dowody)

Dane przedkliniczne wskazują na działanie immunomodulacyjne DHEA za pośrednictwem inhibicji G6PDH i redukcji zależnej od NADPH produkcji reaktywnych form tlenu [3]. W kontekście klinicznym, badania u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) leczonych dawką 200 mg/dobę wykazały skromną poprawę globalnej oceny aktywności choroby, jednak działania niepożądane o charakterze androgennym (trądzik, hirsutyzm) były częste i limitowały tolerancję leczenia (PMID:10391506). Obecne dowody są niewystarczające do rekomendowania DHEA w leczeniu chorób autoimmunologicznych.

Dawkowanie DHEA

Cel stosowania	Dawka dzienna	Forma	Czas przyjmowania
Substytucja w niewydolności nadnerczy (kobiety)	25–50 mg	Doustna (tabletki/kapsułki mikronizowane)	Rano, z posiłkiem; czas nieograniczony pod nadzorem lekarskim
Depresja / poprawa nastroju	30–90 mg (titracja)	Doustna (tabletki/kapsułki)	Rano; 6–12 tygodni, ponowna ocena po 6 tygodniach
Libido i funkcja seksualna u kobiet po menopauzie	25–50 mg (doustna) lub 6,5 mg (dopochwowa)	Doustna lub dopochwowa (globulka/czopek)	Rano (doustna) lub wieczorem (dopochwowa); minimum 12 tygodni
Wspomaganie płodności (IVF, słaba rezerwa jajnikowa)	75 mg (25 mg × 3)	Doustna (kapsułki)	2–4 miesiące przed stymulacją IVF; pod kontrolą lekarską
Ogólne stosowanie u osób starszych (50+)	25–50 mg	Doustna (tabletki/kapsułki)	Rano; cykle 3–6 miesięcy z przerwami i oceną hormonalną

Schemat dawkowania: W przypadku pierwszego stosowania zaleca się rozpoczęcie od najniższej dawki z zakresu (np. 25 mg/dobę) i ewentualne zwiększenie po 4–6 tygodniach w oparciu o ocenę kliniczną i badania hormonalne. W badaniach nad depresją stosowano titrację: 30 mg przez pierwsze 2 tygodnie, następnie 60 mg przez kolejne 2 tygodnie i docelowo 90 mg przez końcową fazę badania [PMID:11188073]. Dawki przekraczające 100 mg/dobę wiążą się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych i nie są zalecane bez ścisłego nadzoru medycznego.

Pora przyjmowania: Poranną porę przyjmowania uzasadnia fizjologiczny rytm dobowy wydzielania DHEA przez nadnercza — szczyt stężenia kortyzolu i DHEA w surowicy przypada na pierwsze godziny po przebudzeniu. Podawanie wieczorne może potencjalnie zakłócić naturalny rytm steroidogenezy. Lek przyjmuje się zazwyczaj z posiłkiem, choć nie dysponujemy jednoznaczną dokumentacją istotnego wpływu treści pokarmowej na wchłanianie.

Czas oczekiwania na efekty: Zmiany biochemiczne (wzrost DHEA-S, testosteronu) są dostrzegalne już po 2–4 tygodniach. Efekty kliniczne w zakresie nastroju mogą być odczuwalne po 4–6 tygodniach, natomiast poprawa gęstości mineralnej kości lub składu ciała (jeśli do niej dochodzi) wymaga co najmniej 6–12 miesięcy regularnego stosowania.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

DHEA stosowane w zakresie dawek 25–50 mg/dobę jest ogólnie dobrze tolerowane przez większość dorosłych, niemniej ze względu na swój charakter prohormonalny wymaga świadomego i odpowiedzialnego stosowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze kwestie bezpieczeństwa na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania androgenne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, zwłaszcza u kobiet, są efekty związane z nadmiarem androgenów: trądzik (acne) i hirsutyzm (nadmierne owłosienie). W badaniach nad SLE stosujących dawkę 200 mg/dobę działania te obserwowano u znacznej części uczestniczek. Przy standardowych dawkach suplementacyjnych (25–50 mg/dobę) częstość tych efektów jest istotnie niższa, jednak indywidualna wrażliwość może być znacząca. U mężczyzn istnieje teoretyczne ryzyko nasilenia łysienia androgenowego.

Zaburzenia hormonalne i metaboliczne

Długotrwała suplementacja może wpływać na profil hormonalny, potencjalnie podwyższając stężenia estrogenów (u mężczyzn prowadząc do ginekomastii) lub androgenów. Mogą wystąpić zmiany profilu lipidowego — w niektórych badaniach odnotowywano obniżenie stężeń HDL-cholesterolu, co jest niekorzystnym efektem o potencjalnym znaczeniu kardiologicznym. Zaleca się monitorowanie lipidogramu przy długotrwałym stosowaniu.

Działania na ośrodkowy układ nerwowy

Sporadycznie opisywano: bezsenność, drażliwość, nadmierne pobudzenie oraz zmiany nastroju. Efekty te są zazwyczaj odwracalne po odstawieniu lub redukcji dawki.

Wpływ na oś przysadkowo-nadnerczową

Egzogenne DHEA może teoretycznie hamować endogenną produkcję nadnerczową poprzez sprzężenie zwrotne, choć efekt ten jest słabiej udokumentowany niż w przypadku kortyzolu czy testosterone. Długotrwałe stosowanie wysokich dawek wymaga monitorowania osi przysadkowo-nadnerczowej.

Potencjalne ryzyko onkologiczne

Ze względu na konwersję DHEA do estrogenów i androgenów, jego stosowanie jest bezwzględnie przeciwwskazane u osób z hormonozależnymi nowotworami złośliwymi lub w wywiadzie: rakiem piersi, rakiem prostaty, rakiem jajnika oraz innymi nowotworami wrażliwymi na steroidy płciowe. Jest to jeden z najważniejszych aspektów bezpieczeństwa stosowania tego prohormononu.

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie DHEA w okresie ciąży jest przeciwwskazane — egzogenne androgeny mogą powodować wirylizację żeńskiego płodu. Brak jest wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania DHEA w okresie karmienia piersią; ze względu na zasadę ostrożności suplementacja w tym okresie powinna być zaniechana.

Populacje szczególnego ryzyka

• Osoby poniżej 18. roku życia: Stosowanie przeciwwskazane — może zaburzać fizjologiczne procesy dojrzewania i oś podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną.
• Osoby z chorobami wątroby: Metabolizm steroidów jest upośledzony; ryzyko kumulacji i nasilenia działań niepożądanych.
• Osoby z zaburzeniami psychiatrycznymi: Potencjalne nasilenie objawów u osób z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub psychozą.
• Osoby z cukrzycą: DHEA może wpływać na gospodarkę węglowodanową; konieczna ścisła kontrola glikemii.

Interakcje

Substancja	Rodzaj interakcji	Mechanizm	Zalecenie
Estrogeny / estrogenowa terapia zastępcza	Synergistyczna / addytywna	DHEA ulega konwersji do estrogenów; łączne stosowanie może nadmiernie podwyższać stężenia estrogenów, szczególnie u kobiet po menopauzie	Unikać łączenia bez nadzoru lekarskiego; monitorować poziomy hormonalne
Testosteron / androgeny egzogenne	Addytywna / ryzyko nasilonego działania androgennego	Sumowanie działania androgennego — ryzyko eritrocytozy, trądziku, ginekomastii (u mężczyzn), wirylizacji (u kobiet)	Nie stosować łącznie bez śc