Treonina — właściwości, działanie i dawkowanie

TL;DR

• L-treonina jest niezbędnym aminokwasem egzogennym, odkrytym w 1935 roku przez Williama C. Rose'a, którego dobowe zapotrzebowanie u dorosłego człowieka wynosi ok. 15–23 mg/kg masy ciała (tj. 1,0–1,6 g/dobę dla osoby o masie 70 kg) [11].
• Kliniczne badania z randomizacją (RCT) oceniające L-treoninę w dawce 8 g/dobę (4 g dwa razy dziennie) w stwardnieniu rozsianym (n≈34, 2 tygodnie) oraz 6 g/dobę w stwardnieniu zanikowym bocznym (n=51, 12 miesięcy) nie wykazały istotnej klinicznie poprawy w porównaniu z placebo [1][2].
• Treonina jest niezbędnym składnikiem jelitowych mucyn O-glikozylowanych — jej niedobór w modelach zwierzęcych prowadzi do zmniejszenia produkcji śluzu i upośledzenia bariery jelitowej; brakuje jednak potwierdzających RCT na ludziach [4][5].
• L-treonina jest prekursorem glicyny i seryny, bierze udział w metabolizmie jednowęglowym oraz w syntezie immunoglobulin i białek ostrej fazy [7][13].
• Profil bezpieczeństwa suplementacji jest korzystny przy dawkach stosowanych w badaniach klinicznych (do 8 g/dobę); najczęściej zgłaszane działania niepożądane to łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe.

Czym jest Treonina?

L-treonina (ang. L-threonine) jest α-aminokwasem egzogennym (niezbędnym), co oznacza, że organizm człowieka nie posiada zdolności do jej syntezy de novo i musi ją pozyskiwać wyłącznie z pożywieniem lub suplementacją. Pod względem chemicznym substancja ta nosi nazwę systematyczną (2S,3R)-2-amino-3-hydroksybutanowy kwas (wzór sumaryczny C₄H₉NO₃, masa molarna 119,12 g/mol) [7]. Cząsteczka L-treoniny posiada dwa centra chiralności — przy atomach węgla C2 i C3 — przez co wyróżnia się cztery teoretyczne stereoizomery; biologicznie aktywna i powszechnie stosowana forma suplementacyjna to izomer (2S,3R), natomiast L-allo-treonina [(2S,3S)] wykazuje znacznie mniejsze znaczenie fizjologiczne.

Wśród synonimów stosowanych w literaturze naukowej i dokumentacji farmaceutycznej wymienić należy: (2S,3R)-2-amino-3-hydroksybutanian, L-2-amino-3-hydroksybutanowy kwas oraz po prostu treoninę (rozumianą domyślnie jako izomer L). Aminokwas ten należy do 20 standardowych aminokwasów białkowych i jest kodowany przez kodony ACU, ACC, ACA oraz ACG.

Historia odkrycia i stosowania. L-treonina była ostatnim z 20 powszechnie uznanych aminokwasów białkowych, który udało się zidentyfikować — dokonał tego William C. Rose w 1935 roku podczas badań nad składem aminokwasowym fibryną krwi. Odkrycie to miało przełomowe znaczenie dla zrozumienia żywieniowych wymagań człowieka i późniejszego opracowania koncepcji aminokwasów niezbędnych. W kolejnych dekadach L-treonina znalazła zastosowanie głównie w klinicznym żywieniu pozajelitowym i dojelitowym jako niezbędny składnik roztworów aminokwasowych podawanych pacjentom nieodżywiającym się drogą doustną [8]. Równolegle prowadzono intensywne badania nad jej rolą w żywieniu zwierząt hodowlanych (trzoda chlewna, drób), gdzie optymalizacja zawartości treoniny w paszy umożliwiła poprawę wskaźników wzrostu i integralności bariery jelitowej [10].

Naturalne źródła pokarmowe. Bogaty profil treoniny charakteryzuje białka zwierzęce: mięso (wołowe, drobiowe, wieprzowe), ryby, jaja, kazeina mleczna oraz białko serwatkowe zawierają typowo 3–5 g treoniny na 100 g czystego białka. Rośliny strączkowe (soja, soczewica, ciecierzyca) i niektóre nasiona również dostarczają treoninę, choć zazwyczaj w ilościach nieco mniejszych niż białka zwierzęce. Typowa zbilansowana dieta omniwora dostarcza ilości treoniny z nawiązką pokrywające dobowe zapotrzebowanie fizjologiczne.

Formy suplementacyjne i biodostępność. Na rynku suplementów diety dostępna jest przede wszystkim forma wolnego aminokwasu — L-treonina (wolna forma) — produkowana metodami fermentacyjnymi z wykorzystaniem szczepów bakterii Corynebacterium glutamicum. Nie istnieją klinicznie istotne alternatywne formy solne ani chelaty analogiczne do tych stosowanych w suplementacji minerałów. L-treonina jest ponadto składnikiem komercyjnych mieszanek niezbędnych aminokwasów (EAA), odżywek białkowych (serwatkowych, kazeinowych, roślinnych) oraz wyspecjalizowanych preparatów do żywienia klinicznego.

Jak działa Treonina?

Mechanizmy działania L-treoniny można rozpatrywać na kilku poziomach: strukturalnym, metabolicznym oraz sygnalizacyjnym w ośrodkowym układzie nerwowym.

Wchłanianie i farmakokinetyka

L-treonina wchłaniana jest w jelicie cienkim za pośrednictwem zależnych od sodu przenośników aminokwasów obojętnych, przede wszystkim z rodziny ASCT (ang. alanine-serine-cysteine transporters). Biodostępność wolnego aminokwasu podawanego doustnie jest — analogicznie jak dla innych niezbędnych aminokwasów — wysoka i szacowana na ponad 80%, choć precyzyjne dane z badań farmakokinetycznych izolowanej L-treoniny u ludzi nie są powszechnie dostępne w piśmiennictwie. Szczytowe stężenia aminokwasów w osoczu po doustnym podaniu mieszanki niezbędnych aminokwasów, zawierającej treoninę, odnotowuje się typowo w przedziale 30–90 minut od spożycia [9].

Rola strukturalna — budulec białek

Treonina jest wbudowywana w łańcuchy polipeptydowe licznych białek strukturalnych i funkcjonalnych. Hydroksylowa grupa boczna aminokwasu (-CH(OH)-) stanowi miejsce O-glikozylacji (przyłączanie reszt N-acetyloglukozaminy, N-acetylgalaktozaminy) oraz fosforylacji przez kinazy białkowe, co nadaje jej kluczową rolę w regulacji aktywności wielu enzymów i białek sygnałowych. Szczególne znaczenie ma obecność treoniny w mukoproteinie jelitowej (mucynie), kolagenie i elastynie.

Szlaki metaboliczne i metabolizm jednoweglowy

Katabolizm treoniny zachodzi dwoma głównymi szlakami: (1) przez dehydrogenazę treoninową do glicyny i acetylo-CoA, które są następnie wprowadzane do cyklu Krebsa i glukoneogezy; (2) przez dehydratazę treoninową do α-ketomasłanu i dalej do propionylo-CoA [7]. Ponieważ glicyna jest pośrednim produktem rozpadu treoniny, aminokwas ten uczestniczy pośrednio w metabolizmie jednowęglowym (cykl folanowy), mającym znaczenie dla syntezy puryn, metylacji DNA i metabolizmu homocysteiny [7]. Udział treoniny w generowaniu glicyny stanowił teoretyczną podstawę hipotezy o jej potencjalnym działaniu przeciwspastycznym poprzez wzmocnienie glicinergicznej transmisji hamującej w rdzeniu kręgowym [9].

Oś jelitowo-immunologiczna

Treonina jest dominującym aminokwasem w strukturze rdzenia peptydowego mucyn wydzielniczych produkowanych przez komórki kubkowe jelita (zwłaszcza MUC2, MUC5AC, MUC5B) — treonina i seryna łącznie stanowią nawet 30–40% reszt aminokwasowych apoprotein mucynowych. Niedobór treoniny w diecie prowadzi — co wykazano w modelach na prosiętkach i gryzoniach — do zmniejszenia grubości warstwy śluzu, nasilonej przepuszczalności nabłonka i wzrostu markerów zapalnych [5][6]. Dodatkowo treonina uczestniczy w syntezie immunoglobulin (zwłaszcza IgA wydzielniczej) i białek ostrej fazy, przez co jej odpowiednia podaż warunkuje prawidłową odpowiedź immunologiczną [13].

Ośrodkowy układ nerwowy

Hipoteza dotycząca wpływu treoniny na OUN opierała się na przekonaniu, że zwiększona dostępność tego aminokwasu podnosi stężenie glicyny w rdzeniu kręgowym, wzmacniając hamującą transmisję glicinergiczną oraz modulując pośrednio miejsce glicynowe receptorów NMDA [9]. Kliniczne badania randomizowane nad zastosowaniem treoniny w spastyczności i stwardnieniu zanikowym bocznym nie potwierdziły jednak istotnych efektów neurologicznych przy podawanych dawkach (patrz: sekcja Właściwości i efekty) [1][2].

Właściwości i efekty

Udział w integralności bariery jelitowej i produkcji mucyn (umiarkowane dowody — głównie przedkliniczne)

Najsilniejsze biologiczne uzasadnienie suplementacji treoninową ponad poziom minimalnego zapotrzebowania pochodzi z badań na modelach zwierzęcych oraz prac przeglądowych dotyczących żywienia klinicznego. W badaniach na szczurach z eksperymentalnym zapaleniem jelita grubego wywołanym kwasem trinitrobenzenosulfonowym (TNBS) suplementacja treoniny poprawiała wskaźniki histologiczne i zmniejszała ekspresję markerów zapalnych [5]. Mechanistyczne prace in vitro wskazują, że dostępność treoniny w świetle jelita bezpośrednio reguluje ekspresję genów mucynowych (MUC2) na poziomie translacji [4].

W żywieniu klinicznym (żywienie pozajelitowe u dorosłych) niedobór enteral treoniny wiązano ze zmniejszeniem masy śluzówki jelita i obniżoną produkcją mucyn; uzupełnienie białka enteralnego normalizowało te parametry, choć brakuje kontrolowanych badań z izolowaną treoninową interwencją u ludzi [8]. Przeglądy systematyczne podkreślają, że translacja danych ze zwierząt na człowieka wymaga dalszych badań klinicznych [4][6].

Wpływ na spastyczność mięśniową — stwardnienie rozsiane i urazy rdzenia kręgowego (słabe dowody — RCT negatywne)

Hipoteza o przeciwspastycznym działaniu treoniny była testowana w co najmniej dwóch kontrolowanych badaniach z randomizacją. W podwójnie ślepym, skrzyżowanym RCT przeprowadzonym u n≈34 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i spastycznością stosowano L-treoninę w dawce 4 g dwa razy dziennie (łącznie 8 g/dobę) przez 2 tygodnie w każdym ramieniu badania. Oceniano nasilenie spastyczności w skali Ashwortha oraz subiektywnie zgłaszaną częstość skurczów. Wyniki nie wykazały klinicznie istotnej poprawy; obserwowane różnice między grupami były niewielkie i niespójne statystycznie — autorzy wnioskli, że treonina nie jest skuteczna w leczeniu spastyczności w SM [1]. Analogiczne wyniki uzyskano w badaniach na pacjentach z przewlekłą spastycznością rdzeniową (uraz rdzenia kręgowego), gdzie stosowane dawki treoniny do 6 g/dobę przez 2–4 tygodnie nie przyniosły znamiennej poprawy pierwotnych wskaźników spastyczności. Narracyjny przegląd metod leczenia spastyczności (PMID: 16763502) uwzględniający podejście aminokwasowe konstatuje, że L-treonina wykazuje minimalną skuteczność kliniczną i nie jest rekomendowana w porównaniu z uznanymi lekami, takimi jak baklofen czy tyzanidyna [3].

Zastosowanie w stwardnieniu zanikowym bocznym (słabe dowody — RCT negatywne)

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo RCT obejmującym n=51 pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS) podawano L-treoninę w dawce 6 g/dobę przez 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały funkcjonalne skale ALS, przeżycie oraz parametry czynności oddechowej. Zmiany wyników w obu grupach nie różniły się znamiennie (p>0,05), co wskazuje na brak wpływu treoniny na progresję choroby lub przeżywalność chorych [2]. Treonina nie jest stosowana we współczesnym prowadzeniu ALS.

Funkcja immunologiczna i synteza białek ostrej fazy (umiarkowane dowody — badania obserwacyjne i przeglądy)

Treonina odgrywa istotną rolę w syntezie immunoglobulin, szczególnie wydzielniczej IgA w błonie śluzowej jelita. Prace przeglądowe wskazują, że podaż treoniny poniżej zapotrzebowania skutkuje zmniejszeniem stężenia IgA w śluzówce jelit i osłabieniem odpowiedzi immunologicznej na antygeny pokarmowe [13]. Badania na prosiętach po odsadzeniu udokumentowały, że ograniczenie treoniny do 60–70% zalecanej normy prowadziło do istotnego obniżenia stężeń IgA w treści jelitowej i zmniejszenia liczby limfocytów w blaszce właściwej śluzówki [6]. Dane te mają jednak charakter głównie zwierzęcy i ekstrapolacja na zdrowego człowieka spełniającego minimalne normy żywieniowe jest ograniczona.

Rola w żywieniu klinicznym i żywieniu pozajelitowym (silne dowody kontekstowe)

W kontekście żywienia klinicznego — zarówno dożylnego (TPN), jak i dojelitowego — treonina jest niezbędnym składnikiem kompletnych roztworów aminokwasowych podawanych pacjentom z niemożnością odżywiania drogą doustną. Jej niedobór w roztworach aminokwasowych koreluje ze zmniejszoną masą śluzówki, atrofią kosmków jelitowych i upośledzoną syntezą mucyn w modelach klinicznych [8]. Dawkowanie w standardowych preparatach pediatrycznych i dla dorosłych jest ustalane na podstawie metabolicznych badań bilansu azotowego, które szacują dobowe zapotrzebowanie na ok. 15–23 mg/kg masy ciała u dorosłego [11].

Metabolizm aminokwasów i zdrowie wątroby (słabe dowody izolowane)

Mieszanki aminokwasowe wzbogacone w aminokwasy rozgałęzione i inne aminokwasy niezbędne (w tym treoninę) były stosowane w encefalopatii wątrobowej i marskości wątroby, jednak wkład samej treoniny pozostaje niemożliwy do odizolowania w kontekście tych złożonych formuł [14]. Nie zidentyfikowano kontrolowanych badań dotyczących izolowanej interwencji treoninowej w chorobach wątroby.

Wydolność fizyczna i regeneracja mięśni (niewystarczające dowody)

Badania nad mieszankami niezbędnych aminokwasów (EAA) stosowanymi w celu poprawy wydolności fizycznej i zapobiegania sarkopenii obejmują treoninę jako jeden ze składników, jednak żadne badanie kliniczne nie oceniało jej efektu izolowanego. W reprezentatywnym RCT z udziałem osób starszych stosującym doustną suplementację EAA (w tym treoninę) poprawiono syntezę białek mięśniowych i wskaźniki funkcjonalne, lecz oddzielna rola treoniny w tym efekcie pozostaje nieokreślona [15].

Dawkowanie Treonina

Cel stosowania	Dawka dzienna	Forma	Czas przyjmowania
Pokrycie fizjologicznego zapotrzebowania (dorosły, 70 kg)	1,0–1,6 g/dobę (≈15–23 mg/kg m.c.)	Dieta lub wolny aminokwas L-treonina	Stałe stosowanie; głównie z pożywieniem
Żywienie kliniczne (TPN/enteral)	Wg indywidualnego protokołu (typowo 1–3 g/dobę w składzie roztworów)	Roztwór aminokwasowy do infuzji lub formuła enteralna	Na czas trwania terapii żywieniowej
Badawcza (spastyczność — dawki z RCT)	8 g/dobę (4 g × 2/dobę)	Wolny aminokwas (kapsułki/proszek)	Minimum 2–4 tygodnie (brak klinicznie istotnego efektu)
Badawcza (ALS — dawki z RCT)	6 g/dobę (dawki podzielone)	Wolny aminokwas (kapsułki/proszek)	Do 12 miesięcy (brak klinicznie istotnego efektu)
Składnik mieszanki EAA (sport, sarcopenia)	Zwykle 0,5–1,5 g jako element kompleksu EAA	EAA powder/kapsułki	Przyjmowanie okołotreningowe lub z posiłkiem

Schemat dawkowania. W przypadku stosowania L-treoniny jako suplementu w celach spoza żywienia klinicznego zaleca się podawanie dawki dobowej w 2–3 podzielonych dawkach (np. rano i wieczorem) w celu ograniczenia potencjalnych dolegliwości żołądkowo-jelitowych oraz utrzymania bardziej stabilnych stężeń aminokwasu w osoczu. Dawki stosowane w badaniach klinicznych (6–8 g/dobę) przekraczają pięciokrotnie fizjologiczne zapotrzebowanie żywieniowe, dlatego ich stosowanie poza protokołem badawczym nie jest rekomendowane ze względu na brak udokumentowanych korzyści.

Typowy czas oczekiwania na efekty. W badaniach nad spastycznością efekty (lub ich brak) oceniano po 2 tygodniach podawania. W badaniu ALS obserwacja trwała 12 miesięcy. W kontekście odżywiania klinicznego normalizacja markerów śluzówki jelitowej następuje w ciągu kilku dni–tygodni od przywrócenia adekwatnej podaży aminokwasów.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

Ogólny profil bezpieczeństwa. L-treonina jest uznawana za substancję bezpieczną przy dawkach stosowanych w badaniach klinicznych, tj. do 8 g/dobę. W randomizowanych próbach klinicznych oceniających dawki 6–8 g/dobę przez okres do 12 miesięcy nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Zarówno badanie w MS (n≈34, 8 g/dobę, 2 tygodnie) [1], jak i w ALS (n=51, 6 g/dobę, 12 miesięcy) [2] potwierdzają dobrą tolerancję stosowanych dawek terapeutycznych.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane przy dawkach ponadżywieniowych (>4 g/dobę) to:

• Dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, wzdęcia, biegunka, dyskomfort brzuszny) — obserwowane u ok. 5–15% uczestników w badaniach klinicznych stosujących duże dawki wolnych aminokwasów; częstość typowa dla klasy suplementów aminokwasowych.
• Przejściowe zwiększenie stężenia amoniaku we krwi przy bardzo wysokich dawkach — wynikające z przyspieszonego katabolizmu aminokwasów; zjawisko dobrze znane z badań nad suplementacją aminokwasami, niemające znaczenia klinicznego przy zalecanych dawkach u osób zdrowych.
• Nagłe przerwanie wysokodawkowej suplementacji nie wiąże się z objawami odstawiennymi.

Dawka bez obserwowanego działania szkodliwego (NOAEL) nie jest ściśle zdefiniowana dla L-treoniny w badaniach na ludziach; dane toksykologiczne z modeli zwierzęcych wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa.

Przeciwwskazania i szczególne grupy populacyjne:

• Niewydolność nerek: Ze względu na metabolizm azotowy aminokwasów, suplementacja wysokimi dawkami treoniny (jak każdego aminokwasu) wymaga ostrożności u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek; zalecana konsultacja z nefrologiem lub dietetykiem klinicznym.
• Zaburzenia metabolizmu aminokwasów: Rzadkie wrodzone błędy metabolizmu obejmujące szlaki katabolizmu treoniny mogą stanowić przeciwwskazanie do suplementacji.
• Ciąża i karmienie piersią: L-treonina jest niezbędnym aminokwasem koniecznym w fizjologicznych ilościach w czasie ciąży i laktacji; suplementacja w ilościach pokrywających zapotrzebowanie żywieniowe jest uznawana za bezpieczną. Natomiast stosowanie dawek ponadżywieniowych (>3–4 g/dobę) w tych stanach fizjologicznych nie zostało ocenione w dedykowanych badaniach klinicznych — zalecana ostrożność i konsultacja lekarska.
• Dzieci: Treonina jest niezbędna dla prawidłowego wzrostu i jest standardowym składnikiem formuł pediatrycznych; suplementacja izolowaną treoninową poza formułami klinicznymi nie ma uzasadnienia u zdrowych dzieci.

Interakcje

Substancja	Rodzaj interakcji	Mechanizm	Zalecenie
Inne aminokwasy obojętne (leucyna, izoleucyna, walina, fenyloalanina, tyrozyna)	Konkurencja o wchłanianie (farmakokinetyczna)	Współzawodnictwo o te same transportery błonowe (ASCT, LAT1) w jelicie i barierze krew-mózg; wysokie dawki innych aminokwasów mogą obniżać osoczowe stężenie treoniny	Stosować w ramach zbilansowanych formuł EAA; unikać nadmiaru pojedynczych aminokwasów
Pirydoksyna (witamina B6)	Synergistyczna (metaboliczna)	Fosforan pirydoksalu (PLP) jest kofaktorem dehydratazy treoninowej i aminotransferaz uczestniczących w katabolizmie treoniny; niedobór B6 może zaburzać metabolizm treoniny	Zapewnić adekwatną podaż witaminy B6 przy długotrwałej suplementacji aminokwasami
Kwas foliowy / witaminy grupy B (B9, B12)	Synergistyczna (metabolizm jednowęglowy)	Glicyna powstająca z treoniny wchodzi do cyklu folanowego; niedobory folianów lub B12 mogą zaburzać efektywne wykorzystanie treoniny w metabolizmie jednowęglowym	Suplementować kompleks B przy stosowaniu wyższych dawek treoniny
Baklofen, tyzanidyna (leki przeciwspastyczne)	Brak istotnej interakcji farmakologicznej; potencjalna addytywna (teoretyczna)	Oba leki i treonina hipotetycznie działają przez mechanizmy hamujące w rdzeniu kręgowym; w praktyce kliniczne próby nie wykazały addytywnego efektu; brak danych o interakcjach farmakokinetycznych	Nie zastępować leków przeciwspastycznych treoninową; brak klinicznych podstaw do łączenia
Leki nefrotoksyczne / diuretyki	Potencjalnie niekorzystna (farmakodynamiczna)	Wysokodawkowa suplementacja aminokwasami może zwiększać obciążenie nerek azotem; ryzyko nasilone przy jednoczesnym stosowaniu leków zmniejszających GFR	Monitorowanie czynności nerek; konsultacja lekarska
Alkohol etylowy (przewlekłe spożycie)	Niekorzystna (metaboliczna)	Przewlekłe nadużywanie alkoholu zaburza syntezę białek wątrobowych i gospodarkę aminokwasową, w tym metabolizm treoniny; może nasilać nie