Witamina K2 MK-4 — właściwości, działanie i dawkowanie

TL;DR

Witamina K2 MK-4 (menatetrenon, menachinon-4) to forma witaminy K2 o krótkim łańcuchu izoprenoidowym, naturalnie obecna w tkankach zwierzęcych i powstająca w organizmie z witaminy K1. Działa jako kofaktor enzymu γ-glutamylokarboksylazy, aktywując białka zależne od witaminy K — m.in. osteokalcynę (kości) i białko macierzy Gla (naczynia). Najwięcej dowodów dotyczy zdrowia kości u kobiet po menopauzie, gdzie w japońskich badaniach stosowano farmakologiczną dawkę 45 mg/dzień. W typowej suplementacji spotyka się znacznie niższe dawki (1,5–5 mg), zwykle łączone z witaminą D3 i podawane z posiłkiem zawierającym tłuszcz.

Czym jest Witamina K2 MK-4?

Witamina K2 MK-4 (menachinon-4, menatetrenon) to jeden z homologów witaminy K2 należący do grupy menachinonów — związków zbudowanych ze wspólnego pierścienia 2-metylo-1,4-naftochinonu i łańcucha bocznego z jednostek izoprenowych. MK-4 posiada cztery takie jednostki, co odróżnia ją od popularnej formy MK-7 (siedem jednostek) i wpływa na jej farmakokinetykę. Pod względem chemicznym jest to 2-metylo-3-tetraprenylo-1,4-naftochinon (CAS: 863-61-6).

Synonimy spotykane w literaturze i na etykietach: menatetrenon (nazwa międzynarodowa INN), menachinon-4, menaquinone-4, witamina K2(20). W Japonii MK-4 pod nazwą Glakay® jest od lat 60. XX wieku zarejestrowanym lekiem stosowanym w osteoporozie. Naturalnie występuje w niewielkich ilościach w żółtkach jaj, wątrobie, mięsie i niektórych nabiałach. Część MK-4 obecnej w organizmie powstaje endogennie — z witaminy K1 (filochinonu) lub menadionu — w specyficznych tkankach (trzustka, jądra, ściana naczyń, mózg) przy udziale enzymu UBIAD1.

Jak działa Witamina K2 MK-4?

Podstawową funkcją witaminy K2 MK-4 jest pełnienie roli kofaktora enzymu γ-glutamylokarboksylazy (GGCX). Enzym ten przeprowadza potranslacyjną modyfikację, w której reszty kwasu glutaminowego w określonych białkach są przekształcane w reszty kwasu γ-karboksyglutaminowego (Gla). Dopiero w tej zmodyfikowanej formie białka — nazywane białkami Gla — uzyskują zdolność efektywnego wiązania jonów wapnia i pełnienia swoich funkcji fizjologicznych.

Najlepiej poznane białka zależne od witaminy K to czynniki krzepnięcia (II/protrombina, VII, IX, X) syntetyzowane w wątrobie, osteokalcyna wytwarzana przez osteoblasty w kościach oraz białko macierzy Gla (MGP) obecne w ścianach naczyń krwionośnych. Karboksylowana osteokalcyna uczestniczy w wiązaniu wapnia z hydroksyapatytem podczas mineralizacji kości, natomiast aktywne MGP jest jednym z najsilniejszych endogennych inhibitorów odkładania wapnia w tętnicach. Niedobór witaminy K skutkuje wzrostem frakcji niedokarboksylowanych form tych białek (ucOC, dp-ucMGP), co jest wykorzystywane jako marker statusu witaminy K.

MK-4 — w odróżnieniu od innych form witaminy K — wykazuje dodatkowo właściwości ligandowe wobec jądrowego receptora SXR/PXR (steroid and xenobiotic receptor), co może modulować ekspresję genów związanych z różnicowaniem osteoblastów i osteoklastów. Badana jest też hipoteza, według której geranylgeraniolowy łańcuch boczny MK-4 może oddziaływać ze szlakiem mewalonianowym, jednak są to ustalenia wstępne. Pod względem farmakokinetyki MK-4 ma krótki okres półtrwania w surowicy (ok. 1–3 godziny), a po podaniu doustnym w typowych dawkach dietetycznych jej stężenie we krwi pozostaje niskie — dystrybuowana jest jednak do wybranych tkanek, w tym do aorty i kości.

Właściwości i efekty

Wsparcie zdrowia kości i karboksylacja osteokalcyny

To najlepiej udokumentowany kierunek działania MK-4. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że suplementacja MK-4 — nawet w niskich dawkach (0,5–1,5 mg/dzień) — istotnie zwiększa udział karboksylowanej osteokalcyny i obniża stężenie jej niedokarboksylowanej frakcji (ucOC), uznawanej za marker niedoborowego statusu witaminy K. W badaniu prospektywnym u kobiet po menopauzie ze złamaniami kręgów lub biodra dawka 0,5 mg zmniejszyła odsetek ucOC mniej więcej o połowę w ciągu 3 tygodni, a zależność dawka–odpowiedź była istotna statystycznie.

W długoterminowych japońskich RCT dawka 45 mg/dzień (3 × 15 mg) była powiązana z redukcją tempa utraty BMD i zmniejszeniem częstości złamań kręgowych oraz pozakręgowych u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Metaanaliza Cockayne'a i wsp. (2006) wskazywała na znaczącą redukcję ryzyka złamań, jednak należy podkreślić, że większość włączonych badań pochodziła z Japonii, miała design otwarty (open-label) i była obciążona ograniczeniami metodologicznymi. Późniejsze przeglądy systematyczne, obejmujące szersze populacje, wykazują efekty bardziej umiarkowane i mniej jednoznaczne, szczególnie poza populacją japońską.

Niskie dawki (1,5 mg/dzień przez 6–12 miesięcy) badane przez Koitaya i wsp. wykazały korzystny wpływ na markery obrotu kostnego i jakość kości u kobiet po menopauzie, choć skala efektu jest mniejsza niż przy dawkach farmakologicznych.

Aktywacja białka macierzy Gla (MGP) i zdrowie naczyń

Aktywne MGP zapobiega odkładaniu wapnia w ścianach tętnic. MK-4 uczestniczy w jego karboksylacji, a badania na modelach zwierzęcych (m.in. szczury otrzymujące warfarynę) wykazały, że MK-4 i MK-7 są skuteczniejsze w hamowaniu kalcyfikacji aorty niż witamina K1. Dowody u ludzi są jednak ograniczone — większość RCT dotyczących układu sercowo-naczyniowego prowadzono z formą MK-7, a nie MK-4. Bezpośrednie przenoszenie wniosków z badań nad MK-7 na MK-4 jest ekstrapolacją i obecnie brak jednoznacznych danych klinicznych potwierdzających wpływ samej MK-4 na twarde punkty końcowe (zdarzenia sercowo-naczyniowe).

Krzepnięcie krwi

Witamina K — niezależnie od formy — jest niezbędna do prawidłowej syntezy czynników krzepnięcia II, VII, IX i X w wątrobie. EFSA dopuszcza w tym zakresie oświadczenie zdrowotne: „Witamina K przyczynia się do prawidłowego krzepnięcia krwi". Dotyczy ono witaminy K jako składnika odżywczego (formy K1 i K2 łącznie), a nie wyłącznie MK-4.

Pozostałe kierunki badań — dowody wstępne

W literaturze pojawiają się sugestie dotyczące wpływu MK-4 na metabolizm glukozy, funkcje poznawcze, mineralizację zębów, profil hormonalny czy chemoprewencję nowotworów wątroby (japońskie badanie u pacjentów z marskością). Dane te pochodzą jednak głównie z badań obserwacyjnych, in vitro lub pojedynczych prób klinicznych o niskiej jakości metodologicznej. Dowody są wstępne i nie pozwalają na formułowanie rekomendacji.

Należy też krytycznie spojrzeć na popularne hasło marketingowe „MK-4 jest lepsza niż MK-7" (lub odwrotnie). Obie formy mają inne właściwości farmakokinetyczne: MK-7 osiąga wyższe i bardziej stabilne stężenia w surowicy przy niskich dawkach, MK-4 wymaga wyższych dawek i częstszego podawania, ale wykazuje swoiste dla siebie efekty tkankowe i działanie przez receptor SXR. Brak rzetelnych badań head-to-head z twardymi punktami końcowymi.

Dawkowanie Witamina K2 MK-4

W badaniach klinicznych stosowano bardzo szeroki zakres dawek MK-4:

• 0,5–1,5 mg/dzień — niskie dawki suplementacyjne, skuteczne w modulacji karboksylacji osteokalcyny i niektórych markerów obrotu kostnego;
• 5–15 mg/dzień — dawki pośrednie, rzadko spotykane w suplementacji;
• 45 mg/dzień — dawka farmakologiczna stosowana w Japonii w osteoporozie, podawana w 3 dawkach po 15 mg z posiłkami (z powodu krótkiego okresu półtrwania).

W japońskim badaniu zależności dawka–odpowiedź (15, 45, 90, 135 mg/dzień) 45 mg uznano za minimalną dawkę dającą istotny wpływ na parametry masy kostnej u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną.

Forma i sposób przyjmowania: witamina K2 jest rozpuszczalna w tłuszczach, dlatego należy przyjmować ją z posiłkiem zawierającym tłuszcz. Postacie olejowe i emulsyjne charakteryzują się lepszą biodostępnością niż suche proszki. Z uwagi na krótki okres półtrwania MK-4 w surowicy, dawkę dobową dzieli się zwykle na 2–3 porcje.

Czas do efektów: zmiany w biochemicznych markerach (ucOC) widoczne są już po ok. 2 tygodniach. Wpływ na gęstość mineralną kości oceniany jest po 6–12 miesiącach, a redukcja częstości złamań — po 2–3 latach stosowania.

MK-4 dobrze współpracuje z witaminą D3, wapniem oraz magnezem — synergia ta jest często wykorzystywana w formulacjach wspierających układ kostny.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

Witamina K2 MK-4 ma korzystny profil bezpieczeństwa. W badaniach klinicznych dokumentowano stosowanie dawki 45 mg/dzień u ponad 7000 osób, w tym wieloletnie (do 8 lat) bez poważnych zdarzeń niepożądanych. EFSA i amerykański Institute of Medicine nie ustaliły górnej tolerowanej dawki (UL) dla witaminy K, uznając ryzyko za niskie.

Możliwe działania niepożądane (rzadkie, zwykle łagodne): - dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, biegunka) — poniżej 1–5%; - sporadycznie wysypka, świąd, bóle głowy; - pojedyncze opisy nieprawidłowych prób wątrobowych przy dawkach 45 mg/dzień.

W przeciwieństwie do menadionu (witamina K3), MK-4 nie wykazuje hepatotoksyczności ani działania prooksydacyjnego.

Grupy wymagające ostrożności lub konsultacji z lekarzem: - Osoby przyjmujące doustne antykoagulanty z grupy antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fenprokumon) — suplementacja jest przeciwwskazana lub wymaga ścisłego monitorowania INR; - Kobiety w ciąży i karmiące — brak wystarczających danych dla dawek farmakologicznych; preferowane jest spożycie z dietą i dawki w zakresie referencyjnym; - Osoby z chorobami wątroby lub zaburzeniami wchłaniania tłuszczów — wskazana indywidualna ocena; - Dzieci — brak danych dla wysokich dawek suplementacyjnych.

Interakcje

Z lekami: - Antagoniści witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fenprokumon) — MK-4 znosi działanie tych leków, obniżając INR i zwiększając ryzyko zakrzepicy. Jest to interakcja klinicznie istotna. - Doustne antybiotyki o szerokim spektrum — mogą zmniejszać produkcję witaminy K przez florę jelitową, ale to istotne raczej dla statusu witaminy K w organizmie niż dla bezpośredniej interakcji z suplementem. - Sekwestranty kwasów żółciowych, orlistat — mogą upośledzać wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym MK-4.

Z suplementami: - Witamina D3 — synergia w regulacji metabolizmu wapnia i mineralizacji kości; częste łączenie obu składników w formulacjach. - Wapń i magnez — komplementarne działanie na układ kostny. - Witamina E (wysokie dawki tokoferoli) — teoretycznie może osłabiać działanie witaminy K przy bardzo dużych dawkach, znaczenie kliniczne ograniczone.

Z żywnością: wchłanianie istotnie zwiększa obecność tłuszczu w posiłku. Brak danych o wpływie pory dnia. MK-4 nie wykazuje znanych istotnych interakcji ze szlakami CYP450.

[PRODUKTY_RISE]

FAQ

Czym różni się witamina K2 MK-4 od MK-7?

Obie są formami witaminy K2, ale różnią się długością łańcucha bocznego, co przekłada się na farmakokinetykę. MK-7 ma znacznie dłuższy okres półtrwania (ok. 3 dni), dzięki czemu już niskie dawki (90–180 µg) utrzymują stabilne stężenia w surowicy. MK-4 ma krótki okres półtrwania (1–3 godziny), w typowych dawkach dietetycznych słabo akumuluje się we krwi, ale jest preferencyjnie dystrybuowana do niektórych tkanek i działa też przez receptor SXR. W badaniach klinicznych na kościach MK-4 stosowano zwykle w dawkach miligramowych (45 mg), a MK-7 w mikrogramowych.

Czy witaminę K2 MK-4 można łączyć z witaminą D3?

Tak, jest to bardzo częste i racjonalne połączenie. Witamina D3 zwiększa wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego, a witamina K2 — poprzez aktywację osteokalcyny i MGP — wspiera jego włączanie do macierzy kostnej. Obie witaminy są rozpuszczalne w tłuszczach i powinny być przyjmowane z posiłkiem zawierającym tłuszcz.

Po jakim czasie widać efekty suplementacji MK-4?

W markerach biochemicznych (np. udział karboksylowanej osteokalcyny) zmiany obserwuje się już po około 2 tygodniach. Wpływ na gęstość mineralną kości ocenia się po 6–12 miesiącach, a różnice w częstości złamań wymagają wieloletnich badań. Efekty zależą od dawki, stanu wyjściowego oraz współistniejącej suplementacji witaminą D i wapniem.

Czy MK-4 jest bezpieczna przy długotrwałym stosowaniu?

W japońskich badaniach klinicznych dawka 45 mg/dzień była stosowana bez poważnych działań niepożądanych przez okres do 8 lat. EFSA nie ustanowiła górnej tolerowanej dawki dla witaminy K ze względu na niski profil ryzyka. Wyjątkiem są osoby przyjmujące antagonistów witaminy K (np. warfarynę) — u nich suplementacja jest przeciwwskazana lub wymaga ścisłej kontroli INR.

Czy MK-4 pomaga na zdrowie serca i naczyń?

Mechanistycznie MK-4 uczestniczy w aktywacji białka MGP, które hamuje odkładanie wapnia w tętnicach. Badania na zwierzętach sugerują korzystny wpływ na kalcyfikację naczyń, jednak większość danych klinicznych dotyczących układu sercowo-naczyniowego pochodzi z badań nad MK-7, a nie MK-4. Bezpośrednie dowody dla MK-4 u ludzi pozostają ograniczone.

Czy MK-4 z żywności wystarcza, czy potrzebna jest suplementacja?

W typowej diecie zachodniej spożycie MK-4 jest niskie (głównie żółtka, wątroba, mięso, niektóre nabiały). Organizm potrafi częściowo konwertować witaminę K1 do MK-4 w niektórych tkankach, ale wydajność tego procesu jest ograniczona. Suplementacja może być rozważana zwłaszcza u osób ze zwiększonym ryzykiem osłabienia kości — decyzja powinna być podejmowana indywidualnie, najlepiej po konsultacji ze specjalistą.

Źródła

1. Cockayne S. et al. (2006). Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Archives of Internal Medicine. [PubMed: 16801507]
2. Schurgers L.J. et al. (2007). Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. [PubMed: 23140417]
3. Spronk H.M. et al. (2003). Tissue-specific utilization of menaquinone-4 results in the prevention of arterial calcification in warfarin-treated rats. Journal of Vascular Research. [PubMed: 14654717]
4. Koitaya N. et al. (2014). Low-dose vitamin K2 (MK-4) supplementation for 12 months improves bone metabolism and prevents forearm bone loss in postmenopausal Japanese women. Journal of Bone and Mineral Metabolism. [PubMed: 23702931]
5. Mott A. et al. (2020). Effect of vitamin K on bone mineral density and fractures in adults: an updated systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Nutrients. [DOI: 10.3390/nu12123625]
6. Sato T. et al. (2020). Comparison of menaquinone-4 and menaquinone-7 bioavailability in healthy women. Nutrition Journal.
7. Thijssen H.H., Drittij-Reijnders M.J. (1998). Vitamin K status in human tissues: tissue-specific accumulation of phylloquinone and menaquinone-4. British Journal of Nutrition. [DOI: 10.1017/S0007114598001193]
8. Rozporządzenie Komisji (UE) nr 432/2012 ustanawiające wykaz dopuszczonych oświadczeń zdrowotnych dotyczących żywności.