Miłorząb japoński (Ginkgo biloba) – właściwości, działanie i dawkowanie

TL;DR

• Najlepiej przebadanym preparatem jest standaryzowany ekstrakt z liści EGb 761 (ok. 24% glikozydów flawonowych i 6% laktonów terpenowych). Dawka stosowana w badaniach klinicznych nad otępieniem to 240 mg/dobę, przez 22–26 tygodni [1][2].
• Metaanaliza badań z placebo (ok. 2480 uczestników, 8 badań) wykazała niewielkie różnice na korzyść EGb 761 w funkcjach poznawczych (SMD −0,52; p=0,03), czynnościach dnia codziennego (SMD −0,44; p<0,001) i ocenie ogólnej (SMD −0,52; p=0,01) [1].
• Drugi przegląd (n=2561) przy 240 mg/dobę podał różnicę −2,86 pkt w skali poznawczej (95% CI −3,18 do −2,54) oraz Peto OR 1,88 dla wrażenia ogólnego klinicysty [2]. Starszy przegląd wykazał, że efekt dotyczący czynności dnia codziennego nie był istotny statystycznie (SMD −0,32; p=0,08) [3].
• Dowody dotyczące zapobiegania otępieniu, poprawy pamięci u zdrowych osób, szumów usznych i „krążenia" są niewystarczające lub niespójne. Dla miłorzębu nie potwierdzono w dostarczonych materiałach zatwierdzonego oświadczenia zdrowotnego UE.
• Najważniejsze zagrożenie to możliwe nasilenie ryzyka krwawień (antagonizm czynnika aktywującego płytki, PAF), zwłaszcza z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi. Ostrożność dotyczy też padaczki, ciąży i karmienia piersią.

Czym jest Miłorząb japoński (Ginkgo biloba)?

Ginkgo biloba L. (miłorząb dwuklapowy, zwany w Polsce miłorzębem japońskim; ang. ginkgo, maidenhair tree, gingko) to gatunek drzewa pochodzący z Chin, uprawiany obecnie na całym świecie. Surowcem farmaceutycznym jest suszony liść (Ginkgo biloba folium). Nie istnieje jedna nazwa IUPAC dla całego ekstraktu roślinnego, ponieważ jest to złożona mieszanina związków o różnej budowie chemicznej.

Skład chemiczny

Główny standaryzowany ekstrakt, EGb 761, jest zwykle standaryzowany na około 24% glikozydów flawonowych i 6% laktonów terpenowych. Na laktony terpenowe składają się ginkgolidy (ok. 3,1–3,6%) oraz bilobalid (ok. 2,6–3,2%); dokładne wartości zależą od specyfikacji produktu. Przykładowe związki to:

• kwercetyna – 2-(3,4-dihydroksyfenylo)-3,5,7-trihydroksy-4H-chromen-4-on,
• kemferol – 3,5,7-trihydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-4H-chromen-4-on,
• bilobalid – seskwiterpenowy trilakton,
• ginkgolid B – diterpenowy trilakton o silnie utlenionej, klatkowej strukturze.

Niepożądanym składnikiem są kwasy ginkgolowe (długołańcuchowe alkilofenole) o działaniu toksycznym. Prawidłowo wytworzone ekstrakty o jakości leczniczej są oczyszczane do bardzo niskich stężeń tych związków. Z tego powodu przy wyborze produktu ważniejsza od ilości sproszkowanego liścia jest standaryzacja i oczyszczenie ekstraktu.

Historia stosowania

W tradycyjnej medycynie chińskiej wykorzystywano liście i nasiona w dolegliwościach układu oddechowego, w objawach kojarzonych z krążeniem i w innych stanach. Tradycyjne zastosowanie nie dowodzi jednak skuteczności klinicznej w rozumieniu współczesnych badań. Surowe nasiona zawierają związki neurotoksyczne, m.in. 4′-O-metylopirydoksynę, i nie są równoważne standaryzowanemu ekstraktowi z liści.

Formy i biodostępność

Preparaty dostępne są jako standaryzowane ekstrakty z liści (tabletki, kapsułki, krople) oraz jako niestandaryzowane proszki i nalewki. Rozróżnienie „glicynian a tlenek", znane z suplementów mineralnych, nie ma tu zastosowania. Istotne jest natomiast to, czy produkt podaje zawartość glikozydów flawonowych, laktonów terpenowych i kwasów ginkgolowych.

Jak działa Miłorząb japoński (Ginkgo biloba)?

Aktywność farmakologiczna miłorzębu jest niejednorodna i zależy od składu konkretnego ekstraktu. Poniższe mechanizmy pochodzą głównie z badań przedklinicznych. Nie oznaczają one automatycznie skuteczności klinicznej.

Mechanizmy molekularne i biochemiczne

• Działanie antyoksydacyjne: flawonoidy mogą wychwytywać reaktywne formy tlenu i w układach doświadczalnych ograniczać peroksydację lipidów.
• Wpływ na mitochondria: w modelach neuronalnych bilobalid ograniczał uszkodzenia oksydacyjne i wspierał funkcję mitochondriów.
• Antagonizm receptora czynnika aktywującego płytki (PAF): ginkgolidy, zwłaszcza ginkgolid B, blokują receptory PAF. Jest to wiarygodny mechanizm zarówno dla efektów naczyniowych, jak i dla obaw dotyczących krwawień.
• Funkcja mikrokrążenia: ekstrakty mogą wpływać na sygnalizację śródbłonkową, napięcie naczyń i reologię krwi. Klinicznie istotne efekty nie zostały jednak spójnie wykazane.
• Neuroprzekaźnictwo: badania przedkliniczne opisują wpływ na układy cholinergiczny, glutaminianergiczny, serotoninergiczny i dopaminergiczny. Wyników tych nie należy utożsamiać z działaniem inhibitorów acetylocholinoesterazy u pacjentów.
• Amyloid i neurozapalenie: badania laboratoryjne sugerują wpływ na przetwarzanie amyloidu, sygnalizację zapalną i apoptozę. U ludzi te mechanizmy nie wykazały jednak modyfikacji przebiegu choroby.

Biodostępność

Biodostępności miłorzębu nie da się wyrazić jednym odsetkiem, ponieważ ekstrakt zawiera wiele odrębnych chemicznie składników. Glikozydy flawonoli ulegają hydrolizie i intensywnemu metabolizmowi. Laktony terpenowe wchłaniają się po podaniu doustnym, ale ich bezwzględna ekspozycja ogólnoustrojowa jest stosunkowo niska. Opublikowane badania farmakokinetyczne u ludzi nie pozwalają ustalić jednej, klinicznie użytecznej wartości procentowej dla całego ekstraktu, dlatego nie podajemy takiej wartości.

Właściwości i efekty

Uwaga regulacyjna: w materiałach źródłowych użytych do przygotowania artykułu nie potwierdzono zatwierdzonego w rejestrze UE oświadczenia zdrowotnego dla miłorzębu wraz z warunkami jego stosowania. Z tego powodu poniżej opisujemy wyłącznie wyniki badań klinicznych. Nie przypisujemy miłorzębowi działania leczniczego ani zapobiegającego chorobom. Miłorząb nie jest lekiem, a suplement diety nie służy do leczenia otępienia. Rozpoznanie i terapia zaburzeń poznawczych należą do lekarza.

Objawowe wyniki w otępieniu i zaburzeniach poznawczych (umiarkowane dowody)

Jest to obszar o najlepiej udokumentowanych wynikach badań, dotyczy jednak pacjentów z rozpoznanym otępieniem, a nie osób zdrowych. Wielkość efektów jest umiarkowana lub niewielka.

Metaanaliza z 2014 r. [1]. Przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo z EGb 761 objęły około 2480 uczestników z 8 badań, które trwały zazwyczaj 22–26 tygodni. Łączne standaryzowane różnice średnich (SMD) wynosiły:

• funkcje poznawcze: SMD −0,52 (95% CI −0,98 do −0,05; p=0,03),
• czynności dnia codziennego (ADL): SMD −0,44 (95% CI −0,68 do −0,19; p<0,001),
• ocena ogólna stanu klinicznego: SMD −0,52 (95% CI −0,92 do −0,12; p=0,01).

Wartości ujemne oznaczają korzyść w grupie EGb 761 przy konwencji skal przyjętej w tej analizie. Efekty są istotne statystycznie, ale umiarkowane, a ponieważ podano je w jednostkach standaryzowanych, nie przekładają się wprost na punkty jednej skali poznawczej.

Przegląd z 2015 r. [2]. Większa analiza objęła 2561 uczestników z badań trwających 22–26 tygodni. Przy EGb 761 w dawce 240 mg/dobę:

• funkcje poznawcze: ważona różnica średnich −2,86 pkt (95% CI −3,18 do −2,54) na skali poznawczej użytej w zebranych badaniach,
• ADL: SMD −0,36 (95% CI −0,44 do −0,28),
• Clinician's Global Impression of Change: Peto OR 1,88 (95% CI 1,54–2,29).

Autorzy wnioskowali, że EGb 761 może stabilizować lub spowalniać pogorszenie funkcji poznawczych, sprawności, zachowania i oceny ogólnej, zwłaszcza u pacjentów z objawami neuropsychiatrycznymi. Jest to wniosek z metaanalizy, a nie dowód leczenia choroby.

Przegląd z 2010 r. [3]. Wcześniejsza analiza wykazała przewagę miłorzębu w zakresie funkcji poznawczych (SMD −0,58; 95% CI −1,14 do −0,01; p=0,04). Wynik dla ADL nie osiągnął istotności statystycznej (SMD −0,32; 95% CI −0,66 do 0,03; p=0,08). Autorzy zwracali uwagę na heterogeniczność wyników, małe badania i zróżnicowaną jakość metodologiczną. Dla tego przeglądu nie dysponujemy zweryfikowanym numerem PMID (patrz sekcja Źródła).

Badania indywidualne. W pojedynczych badaniach RCT zwykle stosowano EGb 761 w dawce 240 mg/dobę (jednorazowo lub w dawkach podzielonych) przez 22–26 tygodni. Część z nich wykazała istotną poprawę w teście Syndrom-Kurztest, w ADL i w ocenie ogólnej, inne dały wyniki ujemne. Korzyść wydaje się bardziej powtarzalna w łagodnym i umiarkowanym otępieniu oraz u osób z objawami behawioralnymi lub neuropsychiatrycznymi niż u zdrowych dorosłych. Numery PMID pojedynczych badań nie były dostępne w materiale źródłowym, dlatego ich nie cytujemy.

Zapobieganie otępieniu (niewystarczające dowody)

Duże badania prewencyjne nie wykazały, że miłorząb zapobiega otępieniu u osób poznawczo zdrowych w podeszłym wieku. Dowody z badań prewencyjnych nie są równoważne wynikom objawowego stosowania u osób chorych. Standaryzowanego miłorzębu nie należy promować jako sprawdzonego suplementu zapobiegającego otępieniu.

Pamięć i koncentracja u zdrowych dorosłych (niespójne dowody)

Małe, krótkotrwałe badania czasem raportują poprawę uwagi lub pamięci, ale wyniki nie są wystarczająco spójne, by oprzeć na nich rzetelną rekomendację. Na podstawie dostępnych danych nie da się uogólnić wiarygodnej wielkości efektu ani zależności dawka–odpowiedź dla zdrowych dorosłych.

Szumy uszne (niewystarczające dowody)

Miłorząb jest szeroko reklamowany w kontekście szumów usznych. Badania kliniczne dały wyniki mieszane, a korzyść nie została ustalona dla subiektywnych szumów usznych niezwiązanych z zaburzeniami poznawczymi. Dowody nie wystarczają, by zalecać miłorząb jako rutynową terapię. Osoby z szumami usznymi powinny skonsultować się z lekarzem.

Choroby tętnic obwodowych i krążenie (niewystarczające dowody)

Niektóre badania oceniały dystans chodu lub objawy naczyniowe, jednak dowody są niejednorodne i zwykle mniej przekonujące niż w przypadku otępienia. W zidentyfikowanych źródłach nie ma wiarygodnej zbiorczej wielkości efektu, która uzasadniałaby uniwersalną rekomendację. Sformułowania w rodzaju „poprawa krążenia" nie mają potwierdzenia w dostarczonych danych.

Depresja, lęk i inne wskazania (dowody wstępne)

Małe badania i analizy eksploracyjne dotyczyły lęku, zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, zaburzeń seksualnych związanych z antydepresantami i innych stanów. Wyniki są wstępne i nie powinny być interpretowane jako ustalona skuteczność.

Dawkowanie Miłorząb japoński (Ginkgo biloba)

Najlepiej udokumentowany schemat to standaryzowany ekstrakt EGb 761 w dawce 240 mg na dobę, stosowany w badaniach u pacjentów z otępieniem. Dla pozostałych celów nie ustalono skutecznych dawek na podstawie dostępnych danych.

Cel stosowania	Dawka dzienna	Forma	Czas przyjmowania
Badania kliniczne w łagodnym i umiarkowanym otępieniu (wyłącznie pod nadzorem lekarza)	240 mg/dobę [1][2]	Standaryzowany ekstrakt EGb 761 (ok. 24% glikozydów flawonowych, 6% laktonów terpenowych)	22–26 tygodni (czas najczęściej badany) [1][2]
Pamięć i koncentracja u zdrowych dorosłych	Brak ustalonej skutecznej dawki	Standaryzowany, oczyszczony ekstrakt z liści	Brak ustalonego czasu
Szumy uszne	Brak ustalonej skutecznej dawki	–	Brak ustalonego czasu; wymagana konsultacja lekarska
Krążenie obwodowe	Brak ustalonej skutecznej dawki	–	Brak ustalonego czasu; wymagana konsultacja lekarska

Schemat dawkowania

W badaniach klinicznych 240 mg/dobę podawano jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych, zależnie od preparatu i tolerancji. W praktyce należy kierować się ulotką konkretnego produktu i zaleceniami lekarza lub farmaceuty. Przyjmowanie z posiłkiem może poprawiać tolerancję żołądkowo-jelitową, choć klinicznie istotny wymóg dotyczący posiłku nie został ustalony.

Czas oczekiwania na efekty

W cytowanych badaniach różnice w stosunku do placebo oceniano po około 22–26 tygodniach [1][2]. Nie należy więc oczekiwać szybkiej odpowiedzi. Zmiany w ocenie funkcji poznawczych wymagają kontroli lekarskiej, a brak poprawy po tym okresie powinien skłonić do rozmowy z lekarzem, a nie do zwiększania dawki.

Wybór produktu

Należy wybierać standaryzowane, oczyszczone ekstrakty z liści, a nie niestandaryzowane proszki, nasiona ani produkty bez deklaracji zawartości kwasów ginkgolowych. Produkt powinien podawać zawartość glikozydów flawonowych, laktonów terpenowych oraz niski poziom kwasów ginkgolowych. Wyniki badań z EGb 761 nie muszą dotyczyć innych ekstraktów.

Bezpieczeństwo i skutki uboczne

W metaanalizach dotyczących otępienia ogólna tolerancja standaryzowanego ekstraktu była zwykle zbliżona do placebo. Badania nie były jednak na tyle duże, by wykluczyć rzadkie ciężkie zdarzenia niepożądane.

Działania niepożądane

• dolegliwości żołądkowo-jelitowe: nudności, biegunka, ból brzucha,
• ból głowy,
• zawroty głowy,
• rzadziej: kołatanie serca i reakcje skórne.

Częstość tych zdarzeń zależy od preparatu i badania. Dostępne dowody nie uzasadniają podania jednego uniwersalnego odsetka dla wszystkich produktów z miłorzębem, dlatego nie podajemy liczb procentowych, których nie można rzetelnie poprzeć.

Najważniejsze zagrożenia

• Krwawienia: antagonizm PAF i możliwy wpływ na płytki budzą obawy dotyczące łatwego siniaczenia się, krwawień z przewodu pokarmowego i krwawień okołooperacyjnych.
• Drgawki: produkty zanieczyszczone ginkgotoksyną lub zawierające niedostatecznie kontrolowane składniki mogą obniżać próg drgawkowy. W padaczce zalecana jest ostrożność.
• Alergia: możliwe są kontaktowe zapalenie skóry i nadwrażliwość.
• Jakość produktu: niestandaryzowane suplementy mogą zawierać zmienne ilości związków aktywnych lub nadmiar kwasów ginkgolowych.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Z zastosowania miłorzębu należy zrezygnować lub skonsultować je z lekarzem w następujących sytuacjach:

• czynne krwawienie lub skazy krwotoczne,
• niedawny lub planowany zabieg chirurgiczny,
• zaburzenia drgawkowe,
• znana alergia na miłorząb,
• jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe,
• ciąża lub karmienie piersią, o ile lekarz nie zaleci inaczej.

Ciąża, karmienie piersią i dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi w ciąży i podczas laktacji są niewystarczające, więc miłorzębu nie można uznać za ustalony jako bezpieczny w tych okresach. Stosowanie u dzieci nie ma wystarczającego poparcia w dowodach.

Interakcje

Substancja	Rodzaj interakcji	Mechanizm	Zalecenie
Warfaryna	Możliwe addytywne ryzyko krwawienia	Wpływ na płytki (antagonizm PAF) oraz możliwa zmienność farmakokinetyczna; wyniki badań interakcji są niespójne	Nie łączyć bez konsultacji z lekarzem; konieczne monitorowanie
Doustne antykoagulanty bezpośrednie (apiksaban, rywaroksaban, dabigatran)	Możliwe addytywne ryzyko krwawienia	Wpływ na funkcję płytek krwi	Nie łączyć bez konsultacji z lekarzem
Kwas acetylosalicylowy, klopidogrel	Możliwe addytywne ryzyko krwawienia	Addytywne hamowanie funkcji płytek	Nie łączyć bez konsultacji z lekarzem
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)	Możliwe zwiększone ryzyko krwawienia	Addytywny wpływ na płytki i błonę śluzową przewodu pokarmowego	Zachować ostrożność; skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą
SSRI i SNRI	Teoretycznie addytywne ryzyko krwawienia	Zaburzenie wychwytu serotoniny w płytkach; dowody na istotną klinicznie interakcję są ograniczone	Poinformować lekarza prowadzącego
Leki przeciwpadaczkowe	Możliwe obniżenie progu drgawkowego; niejasny wpływ farmakokinetyczny	Niektóre składniki lub zanieczyszczenia mogą obniżać próg drgawkowy; kierunek i znaczenie wpływu na stężenia leków nie zostały ustalone	W padaczce unikać lub stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza
Leki metabolizowane przez CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2E1 (zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym)	Możliwa zmiana ekspozycji na lek; dane sprzeczne	W przeglądzie farmakokinetycznym in vivo u ludzi aktywność CYP3A4 była zwiększona, a in vitro aktywność CYP1A2, CYP2C9 i CYP2E1 zmniejszona	Wyniki zależą od ekstraktu, dawki i planu badania i nie dowodzą jednolitej interakcji klinicznej; zalecany przegląd leków z lekarzem lub farmaceutą

Interakcji klinicznych nie da się wiarygodnie przewidzieć wyłącznie na podstawie wyników badań in vitro. Każda osoba przyjmująca stałe leki powinna omówić dodanie miłorzębu z lekarzem lub farmaceutą. Wszystkie wymienione zalecenia mają charakter ostrożnościowy.

FAQ

Czy miłorząb leczy otępienie lub chorobę Alzheimera?

Nie. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem standaryzowany ekstrakt EGb 761 w dawce 240 mg/dobę wiązał się z niewielkimi lub umiarkowanymi różnicami w testach poznawczych, w ADL i w ocenie ogólnej po 22–26 tygodniach [1][2]. Nie dowodzi to leczenia choroby ani modyfikacji jej przebiegu. Suplement diety nie zastępuje terapii prowadzonej przez lekarza.

Czy miłorząb poprawia pamięć u zdrowych osób?

Dowody są niespójne. Małe i krótkie badania czasami wskazują na poprawę uwagi lub pamięci, ale nie pozwalają na wiarygodną rekomendację ani ustalenie skutecznej dawki. Dla miłorzębu nie potwierdzono w dostarczonych materiałach zatwierdzonego oświadczenia zdrowotnego UE dotyczącego pamięci.

Jaką dawkę miłorzębu stosowano w badaniach?

W badaniach nad otępieniem stosowano standaryzowany ekstrakt EGb 761 w dawce 240 mg na dobę, jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych, przez 22–26 tygodni [1][2]. Dla innych celów nie ustalono skutecznych dawek. Nie należy samodzielnie przekraczać dawki podanej na opakowaniu produktu.

Po jakim czasie można ocenić efekty?

W cytowanych badaniach efekty oceniano po około 22–26 tygodniach. Krótszy okres przyjmowania nie pozwala na ocenę efektu w taki sam sposób. Brak poprawy po tym czasie warto omówić z lekarzem.

Czy miłorząb można łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi lub aspiryną?

Zazwyczaj nie powinno się tego robić bez konsultacji lekarskiej. Ze względu na antagonizm PAF i możliwy wpływ na płytki istnieje teoretyczne i potencjalne ryzyko addytywnego krwawienia. Dotyczy to warfaryny, doustnych antykoagulantów bezpośrednich, kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu i NLPZ. Wyniki badań interakcji są niespójne, ale skutki mogą być poważne. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy poinformować lekarza o przyjmowaniu miłorzębu.

Czy kobiety w ciąży lub karmiące piersią mogą stosować miłorząb?

Nie jest to zalecane, o ile nie zdecyduje o tym lekarz. Dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi w ciąży i podczas laktacji są niewystarczające, więc nie można uznać miłorzębu za bezpieczny w tych okresach.

Źródła

1. Gauthier S, Schlaefke S (2014). Przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo dotyczących skuteczności i tolerancji ekstraktu EGb 761 w otępieniu (tytuł opisowy; czasopismo do uzupełnienia przed publikacją). PMID: 25506211
2. Przegląd systematyczny i metaanaliza dotycząca miłorzębu w zaburzeniach poznawczych i otępieniu, 2561 uczestników, badania 22–26 tygodni (autorzy i tytuł do weryfikacji przed publikacją; materiał wejściowy podaje Birks i Grimley Evans). PMID: 25114079
3. Przegląd systematyczny i metaanaliza dotycząca miłorzębu w otępieniu (2010). BMC Geriatrics 2010;10:14 (autorzy i tytuł do weryfikacji). DOI: 10.1186/1471-2318-10-14. PMID: nie zweryfikowano w dostarczonym materiale – do uzupełnienia przed publikacją.

--- *Uwagi redakcyjne (poza treścią artykułu):* - *Wymagana długość 4000–5500 słów nie została osiągnięta. Materiał badawczy zawiera dane z trzech przeglądów, a dodanie kolejnych liczb, badań lub PMID byłoby wymyślaniem danych.* - *Przed publikacją należy zweryfikować autorów i tytuły pozycji [1]–[3], czasopismo dla [1] oraz brakujący PMID dla [3]. Materiał wejściowy zawierał błędne lub nieczytelne zapisy PMID i atrybucji, których nie przeniesiono do artykułu.* - *Przed publikacją należy też sprawdzić status oświadczeń zdrowotnych dla miłorzębu w rejestrze UE. Artykuł celowo nie zawiera żadnych oświadczeń zdrowotnych.*